Au cours des dernières années, dihydromyricétine (DHM), en tant que composé flavonoïde doté d'un large éventail d'activités biologiques, a été largement étudié pour ses effets potentiels anti-oxydants, anti-inflammatoires, antidiabétiques et antitumoraux. En particulier, le mécanisme d’action du DHM dans la régulation du diabète de type 2 (DT2) a été soutenu par un grand nombre d’études. Cet article explorera le mécanisme d'action du DHM et ses perspectives dansapplications antidiabétiques.
Mécanisme d'action moléculaire de la dihydromyricétine
1. Prédiction de cible et réseau d’interaction protéine-protéine (PPI)
Pour révéler le potentiel du DHM dans la lutte contre le diabète, les chercheurs ont utilisé la base de données suisse de prédiction des cibles pour éliminer 72 cibles potentielles du DHM, et les ont combinées à l'analyse des cibles pertinente du DT2 pour obtenir 35 cibles communes, qui revêtent une importance clé pour le mécanisme. d'action du DHM dans le diabète. Une analyse plus approfondie du réseau d'interaction protéine-protéine (PPI) a montré que les 35 cibles que le DHM peut affecter interagissaient via 168 bords de connexion pour construire un réseau fonctionnellement actif. Les protéines principales de ce réseau comprennent MAPK14, PPARG et VEGFA, qui sont étroitement liées à l'apparition et au développement du DT2.
Le réseau PPI montre que le DHM peut interférer avec les processus biologiques et les voies de signalisation liés au diabète en affectant l'interaction de protéines clés, obtenant ainsi l'effet de régulation du taux de sucre dans le sang.
2. Enrichissement GO et analyse de la voie KEGG basée sur la pharmacologie de réseau
L'analyse d'enrichissement GO a révélé que le DHM présente plusieurs processus biologiques (BP) importants dans le DT2, notamment une régulation négative de l'expression des gènes, une régulation positive de l'activité de la MAP kinase, l'angiogenèse, etc. ; de plus, en termes de fonction moléculaire (MF), le DHM a également montré qu'il possède une liaison enzymatique et une homodimérisation des protéines. En termes de composants cellulaires (CC), le rôle du DHM est concentré sur la matrice extracellulaire et le complexe récepteur, ce qui indique que le DHM joue un rôle potentiel dans la régulation de la structure et de la fonction cellulaire.
Les résultats de l'analyse de la voie KEGG ont montré que le DHM était significativement enrichi en plusieurs voies liées à la pathologie du diabète, telles que la voie de signalisation PI3K-Akt, la voie de signalisation IL-17 et la voie de signalisation HIF-1. L’activité de ces voies est cruciale pour la transmission des signaux de l’insuline, la régulation des réponses inflammatoires, le métabolisme cellulaire et d’autres processus biologiques, renforçant ainsi le potentiel du DHM dans la lutte contre le diabète.
3. Analyse du réseau composant-cible-maladie-voie
En construisant le réseau « composant-cible-maladie-voie », les voies et cibles clés du DHM et du diabète sont affichées de manière plus intuitive. Les cibles clés du DHM telles que MAPK14, PPARG et VEGFA se sont révélées impliquées dans plusieurs voies liées au diabète, notamment la voie de signalisation MAPK, la voie de signalisation PI3K-Akt et la voie de résistance endocrinienne. Ces cibles jouent un rôle central dans la régulation de la prolifération cellulaire, des réponses antioxydantes et anti-inflammatoires, apportant ainsi un soutien solide au mécanisme antidiabétique du DHM.
Dans ce réseau, la voie de signalisation MAPK et la voie de signalisation PI3K-Akt sont considérées comme des voies importantes permettant au DHM d’affecter l’évolution du diabète. Plus précisément, la voie MAPK joue un rôle régulateur important dans la prolifération et la différenciation cellulaire ainsi que dans la réponse au stress antioxydant, tandis que la voie PI3K-Akt est directement liée à la signalisation de l'insuline et peut réguler efficacement la synthèse du glycogène, la survie cellulaire et l'absorption du glucose.
Effets physiologiques et biochimiques de la dihydromyricétine sur des souris diabétiques
Lors d'expérimentations animales, le DHM a montré des effets hypoglycémiques significatifs sur des souris modèles diabétiques (telles que les souris db/db). Après le traitement au DHM, la glycémie des souris était significativement réduite (p<0.001), and the levels of total cholesterol (TC), triglycerides (TG) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in their serum were significantly reduced (p<0.0001), while the level of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) was increased. These results show that DHM has a significant improvement effect on the lipid profile and metabolic disorders of diabetic mice.
En outre, le DHM a également atténué les lésions hépatiques liées au diabète en réduisant considérablement les indicateurs de stress oxydatif (taux d’ALT, AST et ROS) dans le foie et en augmentant le niveau de l’enzyme antioxydante GSH-Px. Ces effets indiquent que le DHM peut atténuer efficacement la réponse au stress oxydatif des souris diabétiques et protéger la fonction hépatique.
Effets sur l'expression des gènes
Les données sur l'expression génique ont en outre montré que le DHM peut réguler de manière significative l'expression de plusieurs gènes liés au métabolisme dans le foie des souris diabétiques. Le DHM a amélioré l’état métabolique des souris en inhibant l’expression de gènes pro-inflammatoires et en améliorant l’expression de gènes antioxydants. Des doses élevées de DHM ont montré une dépendance significative à la dose dans la régulation de l'expression de gènes métaboliques spécifiques (tels que VEGFA et MAPK14), indiquant que le DHM possède un fort potentiel de régulation des gènes métaboliques.
Régulation bidirectionnelle de la dihydromyricétine dans les voies de signalisation PI3K/AKT et MAPK
Grâce à l’étude des voies de signalisation PI3K/AKT et MAPK, il a été constaté que le DHM peut activer la voie de signalisation PI3K/AKT et inhiber la voie de signalisation MAPK. Cette régulation bidirectionnelle est la clé de son effet antidiabétique. Dans le tissu hépatique de souris diabétiques, le DHM a considérablement régulé positivement l’expression de la protéine AKT dans la voie de signalisation PI3K/AKT, améliorant ainsi l’absorption du glucose et la sensibilité à l’insuline. Dans le même temps, le DHM a régulé négativement la protéine MEK dans la voie MAPK, indiquant qu’elle a le potentiel d’inhiber les réponses inflammatoires liées au diabète.
L'activation de la voie de signalisation PI3K/AKT contribue à augmenter l'absorption et l'utilisation du glucose, tandis que l'inhibition de la voie de signalisation MAPK peut réduire la libération de facteurs pro-inflammatoires. Cette double régulation revêt une grande importance pour le contrôle de la glycémie, l’inhibition de la réponse inflammatoire et l’équilibre métabolique chez les patients diabétiques.
Analyse d'amarrage moléculaire
L'analyse moléculaire d'amarrage a en outre montré que le DHM a une forte affinité avec les protéines cibles clés, en particulier avec des cibles telles que MMP9, MAPK14 et VEGFA. La liaison du DHM à ces cibles l’aide à inhiber la dégradation de la matrice extracellulaire, à réguler la réponse inflammatoire et à favoriser l’angiogenèse, contribuant ainsi à améliorer la pathologie diabétique.
Les sites de liaison du DHM à ces cibles se trouvent respectivement sur des résidus d'acides aminés tels que ALA{{0}} et LEU-243, avec des énergies de liaison de -10,2 kcal/mol à -7,0 kcal/mol. Ces sites de liaison de haute affinité vérifient en outre le rôle potentiel du DHM dans la régulation des cibles liées au diabète.
Référence : Wen, X. ; Lv, C. ; Zhou, R. ; Wang, Y. ; Zhou, X. ; Qin, S. Le mécanisme moléculaire sous-jacent à l'effet thérapeutique de la dihydromyricétine sur le diabète sucré de type 2 basé sur la pharmacologie de réseau, l'amarrage moléculaire et la transcriptomique. Aliments 2024, 13, 344.https://doi.org/10.3390/foods13020344
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